(Massachusetts General Hospital and Harvard Medical School)的研究人员揭 示了一个全新的癌症生物学机制----一向被称为管家基因异柠檬酸脱氢酶(IDH)突变后，能使两个原本完全不相关的基因发生关联并激活。这项发现揭 示了在基因组中，存在一类称为绝缘子（insulators）的关键区域。绝缘子在 物理上阻止了一个区域的基因与相邻区域中的控制开关及基因互作。当这些 绝缘子在IDH 突变肿瘤中失控时，它们会让一种强有力的生长因子基因落入 一个总是开启的基因开关控制之下，形成一个强大的促癌组合。研究结果指 出了一个有可能也驱动了其他癌症形式的一般过程。相关论文发布在12 月 23 日的《自然》（Nature）杂志上。

 

本月早先时候，他们还发现焦点放在了与IDH1 编码基因遗传密码改变 有关联的脑肿瘤上。这样的改变或突变存在于三分之一的大脑神经胶质瘤， 以及一些血癌、皮肤癌、软组织癌和软骨癌症中。

 

论文资深作者、Broad 研究所成员、麻省总医院病理学教授Bradley Bernstein 说：“这是一个全新的致癌机制，我们认为它不止适用于脑瘤，还 有其他的癌症形式。人们普遍认为致癌基因可由DNA 序列改变异常激活。但 在这种情况下，我们发现基因组折叠方式发生改变开启了一种致癌基因。”

 

当从一端向另一端延伸时，人类基因组的测量长度可达到约6.5 英尺。 尽管它是由一些较小的、不同的片段（染色体）构成，当前公认基因组片段 是在三维空间中错综复杂地折叠在一起，使得它们能够紧密地纳入到细胞的微小范围内。不只是包装，这些基因组折叠还包含一系列的物理环，就像系 住的鞋带环一样，让遥远的基因和基因控制开关更为靠近。

 

通过构建这些环（总共大约有1 万个这样的环），基因组利用它们来调 控了功能。“人们越来越清楚地认识到，基因组的功能单位并不是染色体或甚 至是基因，而是这些环状结构域，它们在物理上与相邻环结构域分开并由此 隔绝，”Bernstein 说。

 

但Bernstein 的研究小组并没有着手研究基因组的这种高阶包装。转而， 他们试图在分子水平上更深入地了解胶质瘤，包括高度侵袭性胶质母细胞瘤。 在过去的20 年里这些通常无法治愈的恶性肿瘤在治疗方面取得的进展相对 较小。

 

为了解开这些肿瘤的生物学，Bernstein 和同事们梳理了大量来自近年癌 症基因组计划，包括癌症基因组图谱（TCGA）的数据。他们在IDH 突变肿瘤 中发现了一种不同寻常的倾向：当生长因子基因PDGFRA 开启时，距离遥远 的一个基因FIP1L1 也会开启。当PDGFRA 关闭时，FIP1L1 也会关闭。

 

以前发现IDH 突变在许多肿瘤中都发挥重要作用，包括胶质瘤。IDH 突 变编码的蛋白能驱动肿瘤代谢，以及影响2-hydroxyglutarate 代谢，包括TET 家庭成员。TET 酶能移去DNA 甲基化，从而引发下游基因一系列变化。因此，IDH 突变胶质瘤也同时会显示出CpG 岛甲基化表型（G-CIMP）。这项研究显 示，IDH 突变的胶质瘤显示在cohesin 和CTCF 结合位点的超甲基化 （hypermethylation ）行为，它结合甲基化敏感的绝缘子蛋白。当生长因子 基因PDGFRA 开启时，距离遥远的一个基因FIP1L1 也会开启。当PDGFRA 关闭时，FIP1L1 也会关闭。减少CTCF 结合可以使绝缘子功能丢失，以及异 常基因功能激活。如果去甲基化，可以部分逆转绝缘子功能，下调PDGFRA。

 

“这真的很奇怪，因为我们在其他情况下没看到这种基因表达标签——我 们在无IDH 突变的胶质瘤中没看到它，”Bernstein 说。

 

使得这一标签突显出来的是讨论中两个基因定位在不同基因组环，被一 个绝缘子隔离。就像鞋带环在中心结处聚集到一起，基因组中的两个绝缘子 彼此结合，形成一个环。这些绝缘子通过多个蛋白的作用连接在一起，这些 蛋白结合了基因组的特定区域——CTCF 位点。

 

Bernstein 和研究小组惊讶地发现在整个基因组都可以看到这一奇怪的 现象，涉及许多其他的CTCF 位点和基因对，表明IDH 肿瘤基因组隔绝整体 遭到破坏。但这是如何发生的，是IDH 在起作用吗？

 

IDH 基因突变是通过大规模测序肿瘤基因组获得的一个早期成功的故 事。历史上，IDH 基因被认为是普通的“管家”基因，而不大可能是基因驱动子——科学家们希望通过系统搜索癌症基因组揭示出这些真正的意外研究发 现。

 

一晃几年过去，对于IDH 突变肿瘤的生物学仍然知之甚少。IDH 编码了 一种酶，但其突变时会生成一种有毒代谢产物干扰各种不同的蛋白质。尽管 对于到底哪些蛋白与癌症相关并不清楚，研究人员知道IDH 突变肿瘤的DNA 以一种重要的方式发生了改变——它携带了异常大量的化学标签——甲基。目 前尚不清楚这种高度甲基化的意义。“基于我们在IDH 突变胶质瘤中观察到的 全基因组绝缘子缺陷，我们找到了一种方法将所有这些IDH 拼图块放在了一 起，”Bernstein 说。

 

结合采用一些基因组学方法，Bernstein 和同事们发现在IDH 突变胶质瘤中高度甲基化定位于整个基因组的CTCF 位点，在那里它破坏了绝缘子功能。

 

连同早先的研究结果，他们的工作表明正常限制于分隔环状结构域、很 少互作的PDGFRA 和FIP1L1 在IDH 突变肿瘤中紧密结合——就像解开了鞋 带，然后以一种新的方式重绑它一样。是介于中间的CTCF 位点高度甲基化 导致了这种不同寻常的关系出现。

 

Bernstein 说：“多种其他的肿瘤，包括白血病、结肠癌、膀胱癌和许多其他癌症都携带IDH 突变。看看除了胶质瘤其适用面有多广将会很有意思。”

 

尽管还需要进一步地研究IDH 突变胶质瘤及其他形式的IDH 突变癌症来 扩展这些早期研究发现，它们提供了有关潜在治疗方法的一些有趣的见解。 其中包括现在临床开发中的IDH 抑制剂，以及降低相关DNA 甲基化或靶向下 游癌基因的药物。

 

Bernstein 说：“基础科学往往与转化或临床科学放在不同的桶中。但这 是一个在临床情况下完成的非常基础的机制科学的例子，教会了我们一些有 关人类疾病基础的不同寻常的事情。”