你知道吗，看上去独立自主的我们，实际上是微生物的“殖民地”。大量的研究 表明，我们体内寄居着数万亿计的微生物，数量比构成人体的细胞数还多，把它 们放在一起大概有3 斤重，跟我们的大脑相当。实际上，这些微生物不光是体量 跟大脑相当，它们的重要性也不可小觑。一直以来，它们都是被我们忽视的一个 重要“器官”。直到今天，我们才发现生活在我们体内的微生物对我们的健康有 重要作用。例如肠道菌群失衡会导致身体和精神上的一些列疾病。
那么寄居在我们肠道的微生物是打哪儿来的呢？话得从娘胎里说起。
长期以来，研究员一直认为孕育在子宫里的胎儿肠道是无菌的。但是近期的研究 表明，胎盘、羊水和脐带里都有微生物存在，孕育中的婴儿肠道中也有微生物定 居，但是科学家并不清楚它们是如何进去的。研究人员猜想：小朋友在娘胎里可 能会喝羊水。
在小朋友出生的时候，进入肠道的微生物就大不相同了。更有意思的是，居然还 跟婴儿的出生方式有关，如果是顺产，婴儿出生后肠道定居的主要是母亲阴道菌 群，如果是剖腹产，婴儿出生后肠道定居的主要是母亲皮肤菌群。可别小看这种 差异，这种不同可能会对小朋友的健康产生不同的影响。
至于出生之后，肠道菌群的来源就多了去了，母乳及其他食物和一切能啃的东西。 但是到3 岁左右，小孩子的肠道菌群就已经接近成人了。
尽管肠道菌群的研究时间并不是很长，但得益于近几年来基因测序技术、计算机 技术和系统生物学技术的发展，肠道微生物的研究已经小有成就。目前至少发现 十余类疾病与肠道微生物有关。田埂老师在《肠道微生物-你的健康我做主》一 文中，全面的盘点了肠道微生物与各种疾病之间的关系，大家可以搜搜看，我这 里就不赘述了。
普林斯顿大学Rob Knight 教授2014 年初在TED 的演讲，通俗易懂地介绍了 微生物与人体健康之间的关系。这个短片会告诉你为什么有些人更招蚊子，为什 么不能滥用抗生素，你服用的药物对你有害还是有益，顺产和剖宫产对小孩子的 影响，甚至你更愿意和谁上床。
你可别以为对人体微生物的研究仅仅停留在实验室阶段，实际上有的产品已经上 临床了，有的产品已经获FDA 批准了，有的公司甚至已经IPO 了。你看，他们 来了！
微生物组诊疗领域的豪华IPO 已然开启了
成立于2010 年的Seres Therapeutics，主要治疗微生物生态失衡引起的疾 病。2012 年Seres 从Flagship VentureLabs 毕业，先后获得4 轮融资， 累计超过1.3 亿美元。
Seres 目前处于临床II 期的微生物混合药物SER-109，主要用于治疗艰难梭 菌感染（Clostridium Difficile Infection，CDI）引起的肠道疾病。 CDI 被美国疾控中心列在最具威胁的耐药菌前三，美国每年有8.5~11 万人受 该病的困扰，其中有2.9 万人因患CDI 丧命，在所有医院引起的感染中，CDI 导致的死亡人数最多。
今年6 月12 日，SER-109 获得FDA“突破性治疗”称号。Seres 迅速于同月25 日宣布IPO，共筹得1.34 亿美元。8 月21 日，SER-109 又被FDA 评定为治 疗成人CDI 的“孤儿药”。
Seres 认为CDI 的发生主要是因为肠道菌群失衡，如果肠道菌群保持平衡，我 们的身体完全有能力抵抗Clostridium Difficile 的侵染。因此，SER-109 要做的就是帮助人体重新建立平衡的微生物生态。
在SER-109 出现之前，FDA 批准用于治疗CDI 的药物只有抗生素。然而，抗生 素的使用是有一定风险的，它不仅会进一步导致肠道微生物的失衡，还有可能加 重CDI 的抗药性。SER-109 是目前第一种被FDA 肯定的微生物药物。SER-109 的临床I 期数据显示，临床治愈率高达97%，临床II 期数据将于2016 年出炉。
实际上人体的微生物生态跟大自然的生态是类似的。在自然界，任何一个物种的 消长都会打破原始生态的平衡，甚至对原来的生态带来灭顶之灾。自然界的生物 之间都是环环相扣，互相制约，共同缔造了生态的平衡。在人体内，各种微生物 之间的关系也一样，环环相扣，互相制约，任何一种微生物的消长都可能会引起 人体的疾病。SER-109 正是利用这一原理，将外源微生物引入人体，重建人体 微生物生态的平衡。
当然，除了SER-109 之外，Seres 还有另外几款药物在研发中。其中有一款药 物用于治疗2 型糖尿病等代谢类疾病。
微生物也要插足癌症治疗了
相较于Seres 主攻微生物生态失衡导致的感染和代谢类疾病，今年11 月毕业 于Flagship VentureLabs 的Evelo Therapeutics 则显得更有野心，因 为他们要用微生物治疗癌症。
说起微生物治疗，你也许并不陌生，前不久FDA 不就批准了首个溶瘤病毒药物 么。还有1976 年美国首次报道的，用卡介苗（活的无毒牛型结核杆菌，最开始 用于预防肺结核）经膀胱灌注，对膀胱癌有良好疗效，目前这一方法也用了几十 年了。更早的还有十九世纪末期，William Coley 医生用化脓性链球菌辅助治 疗癌症，尽管效果不稳定，但还是让人们看到了微生物的治疗潜力。但是随着后 来放化疗的兴起，这种方法也就被搁置了。
今天，Evelo 使用的方法既不是溶瘤病毒，也不是改造后的单一细菌，而是用 跟它“师兄”Seres 类似的未经改造的混合微生物。
随着近几年测序技术的高速发展，大部分公司在研发抗癌药物时，都专注于单个 基因的靶向药物，越来越忽视系统的看待人体的生物学变化。（诶，越来越像老 中医了）
其实，现在我们都知道癌组织中的基因变异是非常多的。就在本月初，中科院北 京基因组所在PNAS 上发表的深度肿瘤基因组测序研究成果已经表明：在一个直 径约3.5 厘米的肿瘤中就携带了上亿个基因编码区的突变，几千倍于以往的估 算值，海量的遗传变异“淹没了”肿瘤治疗之效。
这就意味着你面对的是一个十分复杂的系统啊，针对某一个靶点设计的药物，极 有可能挂一漏万。所以我们心中似乎就有一个大大的疑问了，“现在针对于单基 因位点的靶向药物真的精准吗？”实际上，在面对特定的基因变异时，靶向药物 的作用也是有限的，并不能彻底根除癌症。
Evelo 要做的就是把一个微生物群体输送到患者体内，这种做法会带来许多变 化，于是限制就少了很多。但是如此一来，Evelo 就不得不面对一个现实，他 们有可能一时半会儿搞不清楚这要为什么有效，或者为什么无效。此时此刻突然 想起了之前看过KK 写的《失控》，那些试图恢复生态的科学家都面临一个艰难 的问题：一种生物的进入时间，或者一系列生物的进入顺序，都会对环境产生较 大的影响。尽管过程很艰难，但是研究人员的坚持，还是在一定程度上使得已被 破坏的生态系统得以恢复。
11 月初，Evelo 与芝加哥大学联合在《Science》上撰文称：某些肠道的微生 物混合物会大大提高免疫检查点治疗的疗效。在小鼠的实验中，采用这种联合治 疗的方法，小鼠的肿瘤几乎被根除。我估计应该是这个好消息给了Flagship Venture 勇气，一咬牙出资3500 万美元，成立了Evelo Therapeutics。
Evelo 的研究人员认为，微生物在肿瘤的治疗中起作用有两个原因，一是微生 物可以直接杀死肿瘤细胞；二是特定的微生物可以扰乱肿瘤的微环境，给免疫细 胞攻击肿瘤细胞扫除了障碍。尤其是第二点，给了肿瘤免疫治疗公司很大的想象 空间。可以想象，在不久的将来，各大免疫治疗的公司都会向Evelo 伸出橄榄 枝。
Evelo 目前正在进行药物的临床前实验，但是他们拒绝透露具体的临床时间。
便便也可以放“银行”存起来了
你有没有想过，虽然这些微生物治疗都有一定的研究基础了，但是最多都是在临 床阶段啊，我们什么时候才能受益呢？
其实有很多人已经受益了，因为FDA 已经批准OpenBiome 的Clostridium Difficile 感染（CDI）FMT 治疗了。
你问我什么是FMT 治疗？说出来吓死你。粪便移植治疗（fecal microbiota transplantation，FMT）！如果恶心到你了，请你先别忙着吐，因为FMT（我 就不再提那个词了，你记住是FMT 就行）已经救了几百人的命了。据报道，去 年在浙大医学院附属儿童医院有个小朋友肠道出血，在各种手段都无效的情况 下，FMT 大显神威，把他治好了。具体过程我就不描述了，但肯定没你想的那么 恶心啦！
据OpenBiome 官网介绍，它是家非盈利的“粪便银行”。这个“银行”（本来打 算叫“粪行”的，可感觉有点儿不尊重人家）主要做两件事：FMT 和人体微生物 的研究。
FMT 我就不过多的介绍了，原理上跟Seres 差不多，都是利用混合微生物重建 肠道菌群平衡（微生物之间是互相制衡的），只不过一个是移植，一个是口服或者注射。OpenBiome 和Seres 一直以来都在说对方的风凉话，竞争都是这样吗？
我简单介绍下粪便的捐献。起初我以为捐献粪便应该时间很简单的事情，只要你 健康就完了，比献血应该简单多了。可是OpenBiome 告诉我们，捐献粪便，肯 真是件挺困难的事儿，按照OpenBiome 的要求，我估计很多健康人都不达标。
图中数十种微生物的检测指标就不说了，有意思的是还要调查你之前什么时间都 去过哪里。比如一九九几年的时候，你是不是去过欧洲啊？因为欧洲那个时候爆 发过疯牛病，怕你的便便里还潜伏有病原物。其他疫情都是一样的。
整个捐献过程长达60 天。要经过5 轮的便便、临床、血液检查，最终才能确认 捐献者的便便是不是合格。
实际上，除了上述三家又代表性的机构和公司外，至少还有十余家机构在从事微 生物治疗的研究，它们基本都是刚刚起步。从上面的介绍也可以看出，目前研究 和临床主要集中在微生物失衡导致的感染类疾病（CDI），对于微生物与复杂疾 病（糖尿病、精神性疾病、癌症）之间的关系，一时半会儿真的很难说清楚，而 且也基本没有确切的人体证据证明二者之间的关系确定（因果关系）。
今年哥德堡大学的Wu Hao 等在Trends in Endocrinology & Metabolism 全面的综述了微生物与人类健康的关系。在文末，他们对微生物的研究提出了下 面几个问题。什么样的菌群才是健康的菌群？微生物菌群在免疫和代谢平衡中的 作用是什么？面对一个异常的微生物群，我们该如何纠正，以预防或者治疗疾 病？肠道微生物群与疾病之间如何联系起来的？这些问题环环相扣，需要更加深 入的研究。随着计算机技术和测序技术的进步，我相信这些问题的答案会逐渐呈 现在我们面前。
百翌博华北