本文内容来源于汤森路透《2015 研究前沿》，由生物谷整理
10月29日，汤森路透旗下的知识产权与科技事业部与中国科学院文献情报中心联合发布了《2015 研究前沿》报告。该报告甄选出了2015 年的100个热点研究前沿和49个新兴研究前沿。
报告通过149 个热点前沿和新兴前沿的进一步分析，形成了重大前沿研究群。
这些研究群可能代表国际基础科学的重大前沿突破，也揭示了当今一些重大问题的解决方法和发展途径。
《2015 研究前沿》通过同学科同年度中根据被引频次排在前1%的高被引论文（核心论文）来代表当前热点内容，根据各国作者入选热点前沿和新兴前沿中的核心论文来反映各国在各个领域的前沿贡献度。
其中，生物科学领域包括10个热点前沿和15个新兴前沿，前沿总数达到25个，是10个领域中前沿数最多的。美国在该领域的表现还是绝对的第一把交椅，但英国在生物领域的表现也可谓惊艳，以前3名的位置对15个前沿有贡献。德国、法国、中国和日本四国在该领域的表现区别不大，德国贡献的前沿数略胜一筹，但在引领度上并不占优势。中国以前3名引领6个前沿，仅次于日本的7个，但却在“新型H7N9 禽源流感病毒的传播与致病机理”热点前沿是第1名。法国在“隔代遗传机制研究”新兴前沿与美国并列第1名。
在潜在贡献度和潜在引领度方面，中国的表现接近于德国的水平，25个前沿中，他们分别获得11或12个前3名，其中中国在“新型H7N9 禽源流感病毒的传播与致病机理”热点前沿仍位居首位。
生物科学Top10 研究前沿发展态势
生物科学领域位居前10 位的研究前沿主要集中于医学与人类健康的研究，包括病毒的传播、致病机理及免疫机制等方面。根据核心论文数量和被引频次等指标，生物科学共遴选出三个重点热点前沿：“新型H7N9 禽源流感病毒的传播与致病机理”、“中东呼吸综合征冠状病毒的分离、特征与传播”和“CRISPR/cas9 系统免疫机制及其在基因组编辑的应用”。其中“新型H7N9 禽源流感病毒的传播与致病机理”、“中东呼吸综合征冠状病毒的分离、特征与传播”等的核心论文平均出版年都在2013 年，为本年度所有热点前沿中最年轻的，这表现出科学家对人类突发性疾病的快速反应。
CRISPR/cas 基因组编辑技术研究热潮仍在持续，继成为《2014 研究前沿》生物科学领域后，今年与之相关的3 个前沿再次入选为热点前沿和新兴前沿。其中热点前沿“CRISPR/cas9 系统免疫机制及其在基因组编辑的应用的核心论文数量（49 篇）以及被引频次（9170 次）都表现突出，成为该领域2015 年的重点热点前沿（表21）。新兴前沿中的“CRISPR/cas9 系统的分子机理研究”和“CRISPR/cas9 系统在人类细胞中的应用”，分别关注了CRISPR/cas9 系统的运行机制及其在加速基因挖掘中”的作用后。
重点热点前沿新型H7N9 禽源流感病毒的传播与致病机理
H7N9 型禽流感是一种新型禽流感，于2013 年3 月底在上海和安徽两地率先发现。复旦大学和中国疾病预防控制中心专家联手，在距病情发布不到一个月的时间内就确定了原是一个新的重配H7N9 亚型禽流感病毒。这一重大发现以“一种源自禽的新甲型流感病毒对人的感染”为题于2013 年4 月12 日在线发表在全球医学顶尖杂志《New England Journal of Medicine》上，该论文对该病毒的全基因序列的关键基因进行了综合分析，对疾病的临床特征进行了描述，提示了病人的禽类接触史。该论文是该前沿被引频次最高的一篇核心论文，达到579 次。
随后，各国研究人员对H7N9 禽流感病毒的起源、传播途径、生物学特征等方面开展了大量的研究。同年，浙江大学医学院附属第一医院的研究人员完成了人感染H7N9 禽流感病毒的临床分析和特征表述，首次公布了感染患者和受感染禽类的全序列基因组，证明了活禽市场的鸡是人感染H7N9 禽流感病毒的源头之一。中科院微生物所的高福研究员团队通过检测从感染患者处分离的四种不同病毒株的序列，确定了病毒的起源和多样性。浙江大学医学院李兰娟院士团队和江苏省疾病预防控制中心的汪华教授等研究工作均表明，H7N9 病毒有多个起源，并且一直在禽类中进化重组，如发生与哺乳动物的混合感染，有可能引发更大范围的流行。此外，香港大学研究人员开展的一项生态学研究表明，在2013 年春季关闭活禽市场可有效控制人类感染甲型禽流感H7N9 病毒的风险。
从核心论文国家分布来看，“新型H7N9 禽源流感病毒的传播与致病机理”研究主要分布在亚洲、北美和欧洲等地区。其中，中国在该前沿的研究中占据重要地位。中国贡献了60%以上的核心论文；美国次之，共有9 篇核心论文，占30%左右。从核心论文的机构分布来看，该研究前沿的重要机构均出自中国。其中，中国疾病预防控制中心、香港大学和中科院等机构表现突出，核心论文超过20%以上（表22）。
对施引论文国家和机构的分析表明，中国施引论文数量为456 篇，位居第一，中国疾病预防控制中心、香港大学和中国科学院是近期该前沿的重要研究机构（表23）。这说明中国近期在该方向的研究依然热度不减，仍是相关论文的重要产出国。此外，美国在该研究前沿的发展较快，相关发文量超过300 篇，其中美国疾病预防控制中心、圣犹达儿童研究医院和西奈山伊坎医学院等机构在该前沿产出较多。
重点热点前沿中东呼吸综合征冠状病毒的分离、特征与传播
重点热点前沿中东呼吸综合征冠状病毒的分离、特征与传播中东呼吸综合征冠状病毒（Middle East Respiratory Syndrome Coronavirus，MERS-CoV）是继SARS 冠状病毒（SARS-CoV）之后新近出现的又一种能够引发严重呼吸道感染的人类新发冠状病毒。该病毒于2012 年9 月首次出现在沙特，由埃及病毒学家ZakiAM 从沙特阿拉伯一名60 岁急性肺炎并发急性肾功能衰竭的男性患者中分离得到，他把病人肺组织送到荷兰伊拉斯谟医学中心(Erasmus Medical Center)进行检测，从病人的肺组织中部分离到一种新的冠状病毒，暂时把这种病毒以伊拉斯谟医学研究中心的英文缩写命名为“人类冠状病毒EMC（HCoVEMC）”。这篇论文发表在《New England Journal of Medicine》上，是该前沿被引频次最高的核心论文，被引频次为420 次。
此后，该病毒感染呈散发状态，其分布仍主要集中在中东地区或曾到过该地区的旅行者，其中多数曾与感染者有过接触。鉴于此，2013 年5 月国际病毒命名委员会正式将该病毒命名为中东呼吸综合征冠状病毒该热点前沿共包括49 篇核心论文，覆盖了MERS-CoV 分离、特征、传播及致病机理等多个方面。通过对核心论文的解读，可以厘清该前沿的研究脉络。MERS-CoV 感染引起的临床症状与SARS-CoV 非常相似，但全基因组序列分析表明，这两种病毒并不相同，它们虽然同属于β-冠状病毒属，但在进化中隶属于不同亚群，其中MERS-CoV 属于2c亚群。目前研究结果认为MERS-CoV 传播的中间宿主是骆驼，可能起源于蝙蝠冠状病毒。与目前已知的其他人类冠状病毒相比，MERS-CoV表现出更广泛的感染能力和种属选择性。香港大学的一项研究表明，MERS-CoV在灵长类、猪、兔、果子狸和蝙蝠来源的细胞系内均能有效复制。在MERS-CoV致病机理方面，各国研究人员也开展了大量的研究工作。2013 年3 月，荷兰伊拉斯谟医疗中心等机构的研究人员首先鉴定了MERS-CoV 宿主细胞的功能性受体二肽基肽酶4（DPP4），找到了MERS-CoV 入侵人体的途径。这一工作极大深化了人们对该病毒致病性和宿主范围的认识，有助于开发防治新型冠状病毒感染的方法，同时也揭示这种病毒有较大的潜在威胁。MERS-CoV 功能性受体的发现为人类新冠状病毒溯源和跨种进化研究、病毒传染研究和流行病学特征分析以及抗病毒药物和疫苗研究提供重要基础。
随后，各国科研人员纷纷对MERS-CoV 识别该受体分子的机制进行深入研究。德国灵长类中心(German Primate Center)的研究表明，MERS-CoV 的刺突蛋白在宿主细胞中也会被加工成S1 和S2 两个亚基；中科院微生物所高福等成功鉴定MERS-CoV 的刺突蛋白受体结合域及与CD26 构成的复合物的晶体结构。上述研究工作为疫苗设计奠定了基础，也为更深入了解MERS-CoV 的致病机制指出了新的研究方向。从国家分布可以看出，共有26个国家涉及了相关研究，其中美国、沙特阿拉伯、荷兰、德国、英国和中国等6 个国家发挥了主导作用（表24）。从核心论文的Top 机构分布来看，来自沙特阿拉伯的最多，共4家，这是可以理解的，因为病例最多的国家是沙特阿拉伯；其次是荷兰和英国，各2家。此外，德国的伯恩大学和荷兰的鹿特丹伊拉斯姆斯大学分别拥有11篇核心论文，并列第一。
对施引论文国家和机构的分析表明，美国仍然是施引论文产出最多的国家，而中国在后续研究发展快速，赶超沙特阿拉伯、荷兰、德国、英国等国，位居第二（表25）。在Top10 的施引机构中，除了香港大学、德国的波恩大学、沙特阿拉伯卫生部等机构外，还新增了美国的北卡罗来纳大学教堂山分校、美国国立变态反应与传染病研究所和中国的复旦大学等后起之秀。
重点热点前沿CRISPR/cas9 系统免疫机制及其在基因组编辑的应用”
CRISPR/cas9 系统是继锌指核酸酶（ZFN）和转录激活因子样效应物核酸酶（TALEN）等技术后的第三代基因组编辑技术。与其他基因组编辑技术相比，CRISPR/cas9 系统利用的是RNA，使得设计它们变得较为容易和有效，因此，该系统在被发现后的短短几年内，就已经被应用于世界各地的实验室，成为了热门的研究和应用领域，并分别被美国《Science》和《Nature Methods》杂志评选为2013 年度的十大科学突破之一和近十年中对生物学研究最有影响力的方法之一。
CRISPR 酶最初发现于上世纪80 年代，日本研究人员在大肠杆菌中发现有串联间隔重复序列，并于2002 年被正式命名。2012 年，加州大学伯克利分校的DoudnaJA 等发现了一个比较简单的CRISPR（TypeII）系统的机理，进一步阐明了RNA 及目标DNA 配对的原则，并分析了Cas9 作为核酸酶的活性位点，为CRISPR/cas9 的应用奠定了理论基础。同年，她们也拉开了CRISPR 编辑
技术迅速发展和描述CRISPR/cas9 功能的序幕。2013 年初，三个研究组几乎同时报道了CRISPR/cas9 系统在哺乳动物细胞上的应用。其中，来自美国博德
研究所的张锋团队通过证实它能够在真核细胞中起作用揭示了它的巨大潜力。目前CRISPR/cas9 系统已经在基因功能研究、动物模型建立、基因治疗等领域得到广泛应用，有力地推动了相关领域的研究进展。2014 年，来自美国博德研究所和东京大学的科研人员生成了CRISPR/cas 系统的关键组成部分——Cas9 复合体的第一张高分辨率图像；同年，加州大学伯克利分校的研究人员证实Cas9的基因组编辑能力是通过称作为“PAM”（protospaceradjacentmotif）的短DNA 序列来实现的，解答了Cas9 基因组编辑的核心谜题。上述这些研究结果，有望帮助研究人员改良及进一步操控这一工具加速基因组研究，向更深层次地了解一些酶“编辑”基因的机制迈出了重要一步，为纠正患者的遗传疾病铺平了道路。2014 年，CRISPR/cas9 系统首次应用于遗传筛选，为寻找人类健康和疾病相关的基因功能，开辟了无限的可能性。值得一提的是，北京大学的魏文胜研究员团队开发了一种基于CRISPR 的策略结合深度测序分析的高效遗传筛选技术。与其他类似的技术比较，该方法具有更为广泛的细胞系适应性，对于功能性基因的筛选和鉴定具有十分重要的意义。
该研究前沿的核心论文主要分布在美国、荷兰、法国、加拿大、英国、瑞典、德国、俄罗斯和中国（表26）。其中，美国在该领域有较强的优势，拥有39 篇核心论文，占比近80%。在Top 机构中，美国占了8 家，其中哈佛大学、加州大学伯克利分校、麻省理工学院和博德研究所是该领域较有影响力的机构。
对施引国家的分析表明，美国仍然是施引论文产出最多的国家，中国在后续研究中发展快速（表27）。在Top10 机构中，哈佛大学和加州大学系统仍然有持续的产出，中国科学院、马普学会、斯坦福大学、哥本哈根大学等后起之秀近年来发展迅速，已跻身于该前沿研究队伍的前列。
新兴前沿
“精神分裂症的分子遗传学研究”精神分裂症（Schizophrenia）是一种严重的精神疾病，患者往往具有幻觉、偏执狂和思维障碍等症状。该病在人群中的发病率为0.3%-0.7%，具有很高的遗传性，患者的直系亲属罹患这一疾病的风险要高近10 倍。尽管早就认识到这种高遗传率，但由于它的分子遗传机制难以研究，以往的研究一直难于鉴别出导致精神分裂症的特异基因。2007 年，精神疾病基因组协会（PsychiatricGenomicsConsortium，PGC）成立，研究人员决定对大规模的样本进行采样和基因组分析，以更全面地筛查出相关的基因。
近年来，研究人员利用基因组学等研究方法在了解精神分裂症的遗传危险因素方面取得了重大进展，多项研究成果发表在《Nature》、《Lancet》和《Cell》等顶级期刊上。2013 年，美国SmollerJW 团队在《Lancet》上发表了一篇高影响力的论文，该研究利用全基因组关联分析的方法鉴定出了5 个与精神分裂症相关的位点。2014 年7 月，精神疾病基因组协会召集全球科研力量对15 万余被试基因组进行测序分析工作，发现了人类基因组中有108 个基因位点和精神分裂症高度相关，其中包括多巴胺系统相关的基因位点以及不少免疫相关的位点。同年，美国博德研究所和几个合作机构的研究人员在基因突变同精神分裂症之间的关系的研究中取得突破。通过分析了精神分裂症患者和健康人群的外显子组，研究人员发现多个基因的累积效应对精神疾病有影响，并鉴定和揭示出了一些突变位点、模式和该疾病相关的潜在生物信息。上述有关精神分裂症遗传基础的研究将有助于今后疾病机制的研究和诊疗方式的发展。
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